«La solución va a venir de una combinación de distintas terapias agnósticas a la mutación»

“Hay muchas líneas de investigación en paralelo. Hay un intento de aceleración de las vías prometedoras para que lleguen a la clinica de forma rápida” en el campo de las terapias génicas para las distrofias hereditarias de retina (DHR).  Así se expresó en el marco de la XXIV Jornada de Ayudas a la Investigación FARPE-FUNDALUCE 2022 la Dra. Ana Méndez Zunzunegui, Profesora Agregada Serra Hunter, del Departamento de Ciencias Fisiológicas del Campus de la Salut de Bellvitge, Univarsitat de Barcelona.  La Dra. Méndez afirmó que “está habiendo un boom de terapias génicas personalizadas para unos pocos contextos genéticos. Y también hay un esfuerzo muy grande en alentar las investigaciones que diseñen estrategias panterapéuticas (agnósticas a la mutación), que promuevan la viabilidad de la supervivencia de bastones y conos independientemente del gen mutado”.   La doctora apuntó que es difícil encontrar una terapia universal pero que su laboratorio trabaja con el objetivo de agrupar genes distintos con mecanismos parecidos que llevan a la muerte neuronal.

La Dra. Ana Méndez Zunzunegui, junto a la Dra. Alicia Rodríguez Gascón, han sido las ganadoras de la Ayuda a la Investigación de Fundaluce 2021.  Su proyecto se titula «Desarrollo de una nueva estrategia terapéutica para Retinosis Pigmentaria tipo 10 (RP10) y para los desórdenes del GMP cíclico». En él se estudian las primeras fases de la visión, cómo se organiza la respuesta de las células fotorreceptoras a la luz (o a su ausencia), y cómo las mutaciones en este proceso conducen a los distintos tipos de ceguera hereditaria.  Durante el acto se destacó el alto nivel de los proyectos presentados a esta convocatoria de ayudas a la investigación sobre posibles estrategias terapéuticas concretas en el campo de las DHR.

La Dra. Méndez detalló el proceso que, según su hipótesis, lleva a la RP10.  Según ella, las moléculas del GMP cíclico son relevantes en las primeras fases de la visión y sus valores deben mantenerse en cierto equilibrio. Si estos valores son muy altos, debido a una mutación, serían tóxicos y podrían acelerar la muerte neuronal. En opinión de la doctora, actuando sobre la enzima IMPDH1 se podría evitar ese aumento dañino del GMP cíclico. 

El proyecto de investigación incluye establecer un modelo de ratón de la RP10 para conocer los mecanismos que llevan a la muerte neuronal.  En caso de éxito, se estudia una terapia génica basada en nanotecnología que explicó la Dra. Alicia Rodríguez Gascón, Catedrática de Farmacia de la Universidad del País Vasco en Vitoria-Gasteiz. “La terapia génica puede ir, en este caso, a inhibir la expresión de una proteína, a silenciar la formación de IMPDH1”.  La doctora subrayó que las nanopartículas Lippidicas son fáciles de producir, son biodegradables, se pueden esterilizar y son relativamente baratas. Una vez probada su eficacia y seguridad in Vitro, se probaría con animales.  La doctora Ana Méndez Zunzunegui aspira a que esta investigación obtenga resultados preclínicos en los próxmos dos años en el caso de la RP10, dejando la puerta abierta a estudiar más adelante el impacto de su hipótesis sobre otros casos.

Sobre el premio Fundaluce 2020

En el mismo acto intervino el Dr. José María Millán Salvador, Investigador Principal del grupo de Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe de Valencia y de la Unidad U755 del CIBER de enfermedades raras.  El Dr. Millán expuso el trabajo reconocido con el primer premio Fundaluce 2020 de Ayudas a Investigación, titulado “Aproximación terapéutica para las DHR basada en ubiquibodies de camélidos”.  Dicho proyecto se centra en el gen CRX, algunas mutaciones del cual producen retinosis pigmentaria y distrofia de conos.  El objetivo de la investigación es eliminar del entorno celular proteínas mutantes tóxicas para los fotoreceptores.  El método consiste en introducir anticuerpos modificados en laboratorio para que reconozcan y etiqueten la proteína mutante antes de que un orgánulo identifique y destruya la proteína etiquetada.

Al iniciarse, el objetivo del proyecto era construir la proteína, tanto la normal como la mutante, para que sirvan de cebo, y conseguir los nanocuerpos que puedan distinguir la mutante de la normal. En relación a esos nanocuerpos, el Dr. Millán pronostica que les podrían llegar en breve, en la primavera del 2023.  En caso de obtener los resultados esperados, podrían pasar a la investigación con ratones.  “Empezamos con esto porque es más fácil, pero es aplicable a la rodoxina, principal responsable en el mundo entero de retinosis pigmentaria autosómicas dominantes”, afirmó el Dr. Millán, que tambien especificó que habría de estudiarse, llegado el caso, cada variante de rodoxina.

Hay que apuntar que estas conferencias fueron sobre terapias génicas que son aplicables a pacientes con mayor conservación en buen estado de conos y bastones.  En relación a las personas con una visión más deteriorada, el Dr. Millán ha comentado algunos estudios en relación a terapias con células madre que, hasta ahora, no han dado resultados prometedores.

El acto se celebró el pasado 2 de diciembre de 2022 en la Sala de Conferencias de la sexta planta del edificio de la D.T. Catalunya de la ONCE, y se pudo acceder a él en formato mixto, presencial y telemáticamente. El final del evento se vio alterado por un ataque informático.

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Una terapia génica avanzada evita que una niña de 12 años quede ciega

Por primera vez en España, un equipo de profesionales del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona ha tratado con la terapia génica Luxturna de la compañía Novartis una niña de 12 años que nació con una distrofia hereditaria de la retina que amenazaba con dejarla totalmente ciega.

Antes de recibir el tratamiento, la niña, que había nacido con una visión muy reducida, la había perdido progresivamente y solo conservaba un 3%. La administración de la terapia ha permitido frenar el avance de la enfermedad, ha mejorado su visión central hasta un 10% y, especialmente, su visión periférica (por ejemplo, su capacidad de deambulación en un entorno de penumbra y oscuridad).

Hasta ahora no se disponía de ningún tratamiento para combatir esta enfermedad y las personas que la padecían acababan perdiendo totalmente la visión. Ahora, Noa ya no necesita leer en Braille porque puede leer textos en una letra de cuerpo 16 y se puede mover con seguridad en un entorno de penumbra.

La terapia que ha recibido contiene una sustancia activa, voretigén neparvovec, que actúa sobre el gen RPE65, uno de los genes mutados en algunas distrofias hereditarias de la retina. Este gen se encarga de codificar una proteína que ayuda a convertir la luz que entra en el ojo en señales eléctricas que se transmiten al cerebro y que crean las imágenes que vemos. Cuando el gen RPE65 presenta una mutación patogénica, la proteína no funciona correctamente y el ciclo visual se ve interrumpido.

El gen RPE65 solo está implicado en dos de las enfermedades que forman parte del grupo de las distrofias hereditarias de la retina: en algunas amaurosis congénitas de Leber y algunas retinosis pigmentarias. La terapia génica Luxturna está indicada solo en las distrofias de retina secundarias a mutaciones en el gen RPE65.

Para que sea eficaz, además, es imprescindible que el paciente presente esta mutación en ambas copias del gen -la del padre y la de la madre- y que todavía conserve células de la retina funcionales en el momento de recibir el tratamiento; es decir, que aún conserve visión. La edad de aparición es variable y puede ir desde la infancia hasta la edad adulta joven.

¿En qué consiste la terapia Luxturna?

La terapia consiste en modificar genéticamente un virus no patológico para introducir una copia funcional del gen RPE65 que, una vez dentro del ojo del paciente, reemplace al mutado, acceda a las células de la retina que todavía están vivas, codifique la proteína RPE65 sana y reactive el ciclo visual.

El virus modificado genéticamente se administra al paciente, mediante una inyección, debajo de la retina del ojo. La intervención, que dura unos 45 minutos aproximadamente, se hace primero en un ojo y se repite, al cabo de una semana, al otro.

Debido a la extrema complejidad de la intervención y la gran precisión que requiere, el equipo médico que trató a Noa hizo primero una simulación previa con todo el equipo implicado en un ojo artificial. Esta simulación ha sido incorporada al catálogo de buenas prácticas de Novartis.

Luxturna es la única terapia génica autorizada para las distrofias hereditarias de retina. El oftalmólogo que ha tratado a Noa, Jaume Català, del Servicio de Oftalmología del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, destaca la importancia de este avance que «da esperanzas y abre las puertas a que en el futuro se puedan descubrir terapias similares para tratar otras distrofias de la retina en las que están implicados otros genes. Se han descrito más de 250 genes implicados en las distrofias «.

Unidad de Distrofias Hereditarias de la Retina Sant Joan de Déu-Hospital Bellvitge

El Hospital Sant Joan de Déu Barcelona es centro de referencia para el tratamiento de las distrofias hereditarias de la retina. Junto con el Hospital de Bellvitge y la asociación Es Retina, ha creado la primera unidad de Cataluña especializada en la atención de esta patología en niños y adultos.

Actualmente, la unidad hace seguimiento a unos 1.000 pacientes afectados tanto de Cataluña como el estado español. Actualmente, la unidad está liderando la creación de una red de atención a los pacientes con distrofias hereditarias de retina con la incorporación progresiva de hospitales de Cataluña y España para mejorar su diagnóstico, seguimiento y tratamiento.

https://www.sjdhospitalbarcelona.org/es/una-terapia-genica-avanzada-evita-que-una-nina-12-anos-quede-ciega

KIO-301-un-farmaco-en-investigacion-para-el-tratamiento-de-la-retinosis-pigmentaria-RP-macula-retina

KIO-301 Un fármaco en investigación para el tratamiento de la retinosis pigmentaria

Kiora pharmaceuticals ha recibido la designación de medicamento huérfano de la FDA para su tratamiento en investigación de la retinosis pigmentaria.

Una nueva clase de moléculas pequeñas, denominadas "fotointerruptores moleculares", tienen la capacidad de cambiar de forma rápida y reversible en función de la presencia o ausencia de luz. Esta propiedad de "fotoconmutación" le da a la molécula la capacidad de interactuar y estimular células clave en la autopista óptica.

Las moléculas pequeñas, a diferencia de las terapias génicas y otras terapias biológicas, son el tipo de medicamento más común aprobado en todo el mundo. Esto se traduce en un tiempo de desarrollo más corto en comparación con estos enfoques más complejos (por ejemplo, la terapia génica).

KIO-301 entra específicamente a las células de retina clave aguas abajo (aquellas que ya no están conectadas a bastones y conos viables) y las convierte en células sensibles a la luz, capaces de transmitir al cerebro la presencia o ausencia de luz.

La capacidad de detectar la presencia o ausencia de luz es la base de la visión y, lamentablemente, se pierde en una serie de enfermedades degenerativas clave del ojo. La retina humana normal tiene alrededor de 120 millones de bastones (blanco y negro, visión nocturna, movimiento) y 6 millones de conos (color). En ciertas enfermedades de la retina, los fotorreceptores (bastones y conos) mueren (los bastones primero, luego los conos), lo que los hace incapaces de activar las células ganglionares bipolares y retinales aguas abajo. Los fotorreceptores normalmente detectan la luz y convierten la energía de la luz en energía eléctrica pasan la señal a células transmisoras especiales. Las células bipolares y las RGC transmiten la señal de los bastones y conos al cerebro, donde se "procesa" la imagen.

En pacientes con retinosis pigmentaria (RP), los fotorreceptores ya no son viables y, por lo tanto, sus células de "retransmisión de señales" (RGC) aguas abajo no pueden activarse. KIO-301 se introduce preferentemente a estos RGC y los convierte en células sensibles a la luz. KIO-301 logra esto alojándose dentro de canales iónicos activados por voltaje específicos. En presencia de luz, bloquea físicamente la salida de iones, provocando la despolarización de las células y, por lo tanto, enviando señales al cerebro. Cuando se apaga la luz, KIO-301 vuelve a su estado de menor energía, lo que hace que la célula se repolarice y "detenga" la señalización al cerebro.
Imatge portada

Ensayo de fase 2b de terapia optogenética con MCO-010 para pacientes con retinosis pigmentaria

Noticia original:

https://www.clinicaltrialsarena.com/news/nanoscope-optogenetic-gene-therapy/

Traducción al castellano:

Nanoscope Therapeutics ha concluido la inscripción de sujetos en un ensayo de fase IIb de su terapia génica optogenética, MCO-010, para restaurar la visión en pacientes con retinosis pigmentaria (RP).

La compañía anticipa los datos principales de la prueba en el primer trimestre del próximo año. Un total de 27 sujetos con pérdida severa de la visión debido a RP avanzada se inscribieron en el ensayo.

El ensayo multicéntrico, aleatorizado, con control simulado y doble ciego analizará la seguridad y la eficacia de la terapia MCO-010 en pacientes con RP.

A los participantes se les administrará una inyección de MCO-010 o una inyección simulada.

La directora ejecutiva de Nanoscope Therapeutics, Sulagna Bhattacharya, dijo: “Completar la inscripción para este ensayo es otro hito importante para Nanoscope y para millones de personas que padecen enfermedades de la retina para las que no existen tratamientos efectivos.

“Los resultados positivos de este ensayo nos acercarán a satisfacer esta importante necesidad médica no cubierta”.

El ensayo de Fase I/IIa concluido que inscribió a 11 pacientes con RP mostró que MCO-010 fue bien tolerado y mejoró la calidad de vida con una mejora sustancial en la visión funcional en individuos con enfermedad avanzada.

Según los datos de este ensayo, MCO-010 podría ser aplicable para restaurar la visión en enfermedades degenerativas de la retina, independientemente de las mutaciones genéticas.

La monoterapia optogenética es una opsina multicaracterística (MCO) activable con luz ambiental.

Aprovecha un vector de virus adenoasociado tipo 2 (AAV2) para ofrecer genes MCO en las células de la retina que facilitan la visión en entornos naturales.

El tratamiento se administra como una inyección en un solo ojo para entrega en el consultorio sin necesidad de ningún otro dispositivo o intervención.

La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. otorgó designaciones de medicamentos huérfanos para MCO-010 para tratar la RP y la enfermedad de Stargardt.

Nanoscope también comenzó un ensayo de fase II de la terapia en la degeneración macular de Stargardt.