Líneas de Investigación

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA LAS DISTROFIAS HEREDITARIAS DE LA RETINA

Distintos abordajes técnicos

Para el tratamiento de las DHR se han seguido históricamente diversas estrategias, desde el uso de nutracéuticos (vitamina A, DHA, antioxidantes, etc), farmacológicos y más recientemente las denominadas terapias avanzadas, estas son, la terapia génica, la terapia celular, la ingeniería tisular o la combinación de estas.
Cabe destacar que no todos los posibles tratamientos serán válidos para todos los pacientes.

Los tratamientos funcionarán o no en función del estado de la retina.

Dado que las DHR son enfermedades progresivas, en los primeros estadios los fotorreceptores todavía son funcionales, pero conforme la enfermedad progresa los fotorreceptores van desapareciendo, así como el epitelio pigmentario y en las últimas fases de la enfermedad la retina está totalmente desestructurada.

Alimentación y Suplementos nutracéuticos

Una alimentación adecuada es fundamental para mantener una retina saludable, ya que cuanto mayor tiempo estén preservadas las distintas capas de la retina, mayor será la ventana terapéutica para la aplicación de terapias venideras. En este sentido, llevar una alimentación adecuada y suplementada con determinados nutracéuticos que se prueben como beneficiosos para preservar la retina es necesario desde los primeros síntomas y a todo lo largo de la enfermedad.

Terapias farmacológicas

En los primeros estadios, cuando la retina está relativamente bien preservada y es funcional, se podrían aplicar terapias farmacológicas. En las DHR se ha comprobado que en la retina se produce un aumento de especies reactivas de oxígeno, así como de determinadas citoquinas asociadas a procesos inflamatorios.

Los fármacos destinados a reducir el estrés oxidativo, así como otros que frenan la apoptosis o la inflamación, y la aplicación de factores neurotróficos podrían ser de utilidad durante las primeras fases de la enfermedad ralentizando el proceso de muerte celular.

Terapia Génica. Distintos tipos

En una segunda fase, cuando las estructuras del epitelio pigmentario y los fotorreceptores todavía están conservadas, la terapia génica podría ser una opción.

De hecho, el único tratamiento autorizado que existe actualmente para un tipo de DHR está basado en la terapia génica. Con el nombre comercial de Luxturna se ha aprobado una terapia génica para pacientes con mutaciones bialélicas en el gen RPE65. Consiste en introducir, mediante un virus adenoasociado (AAV), este gen en la retina de los pacientes para que exprese la proteína que no se produce por dichas mutaciones.

Otros tipos de terapias génicas se están ensayando ya en pacientes. Se trata de las terapias basadas en los denominados oligonucleótidos antisentido que son pequeños fragmentos de ADN que se unen a determinado tipo de mutaciones anulándolas.

Existen otras muchas estrategias basadas en terapia génica como la terapia génica dual que se podría utilizar para genes grandes que no caben en virus adenoasociados. Se trata de dividir el gen en dos partes y transfectar los fotorreceptores con dos virus adenoasociados distintos y, una vez dentro del fotorreceptor conseguir que las dos mitades de gen se unan correctamente
También se postula el uso de ARN de interferencia para las formas de DHR autosómicas dominantes donde el problema no es la ausencia de proteína sino la presencia de una proteína mutante que hay que eliminar.

Una terapia génica muy prometedora es la tecnología CRISPR. Esta tecnología consiste en una proteína que actúa como unas tijeras y que va dirigida mediante una guía de ADN a la región concreta donde está la mutación. La “tijera” corta la mutación y mediante determinados mecanismos, se emplea la maquinaria de reparación propia de la célula para sustituir la mutación por la secuencia normal. Sin embargo, la guía no es perfecta y puede llevar a la “tijera” a cortar en lugares indeseados. Tienen que solucionarse algunos problemas técnicos para que CRISPR sea utilizada. El principal inconveniente de la terapia génica es que hay que conocer el gen alterado en cada paciente y eso se ha demostrado más complicado de lo que se pensaba, ya que usando las técnicas de secuenciación más avanzadas, hoy en día solo en un 60% de los pacientes se alcanza el diagnóstico genético.

La terapia celular

Cuando ya no existen fotorreceptores o células del epitelio pigmentario no tiene sentido introducir el gen responsable. En estas fases avanzadas la terapia celular podría desempeñar un papel terapéutico.

La terapia celular consiste en introducir las células que se han perdido en el órgano donde estaban. En lo que respecta a las DHR, la investigación se centra en la generación de los distintos tipos celulares que mueren durante el proceso de la enfermedad (células del epitelio pigmentario, fotorreceptores, etc.) para en un futuro trasplantarlos a la retina. Habitualmente, se utilizan lo que se denominan células pluripotentes inducidas (iPSC de sus siglas en inglés) derivadas de otros tejidos como puede ser piel, leucocitos, células del limbo ciliar, etc y posteriormente diferenciarlas a las células de la retina. Se ha conseguido de esta manera obtener organoides de retina en 3 dimensiones que son muy útiles para el estudio de las DHR, pero todavía se está muy lejos de poder realizar un trasplante de células de la retina obtenidas a partir de células pluripotentes inducidas. Se podría decir que la terapia celular va un paso por detrás de la terapia génica.

¿Y cuándo no queda ningún resto visual? Implantes retinianos y Optogenética

Por último, si ya no queda resto de visión ¿no se puede hacer nada? En estos casos cabrían dos posibilidades.

Una de ellas es el implante de chips retinianos que ya se está efectuando y que permite distinguir luz de oscuridad y algunos objetos grandes.

La otra es la optogenética. La optogenética para las DHR consiste en introducir en las pocas células que queden en la retina, normalmente células bipolares o ganglionares, un gen que codifique para un canal iónico sensible a la luz. Estos genes suelen provenir de bacterias y el efecto que se obtiene es similar al de los chips retinianos. Recientemente, esta técnica ha sido aplicada a un paciente con retinosis pigmentaria devolviéndole parcialmente la visión.